Existen más de 50 vacunas contra la covid-19 en desarrollo que ya se están probando con seres humanos por todo el mundo. Unas pocas de ellas han alcanzado la fase III del ensayo clínico, lo que implica evaluar su eficacia y seguridad con un gran número de voluntarios. Algunas de ellas han copado titulares en las últimas semanas por sus prometedores resultados iniciales: Moderna, Pfizer y, con mayor controversia, la rusa Sputnik V. Con independencia de cuáles sean las primeras en ver la luz al final del largo túnel de su desarrollo, autorización y distribución, ¿qué podemos esperar de las primeras vacunas?

"Optimismo prudente" son las dos palabras que resumen la postura de todos los entrevistados para este reportaje. Coinciden en que las primeras vacunas no serán perfectas y, por lo tanto, no harán desaparecer en el próximo año ni al coronavirus ni a las medidas que utilizamos para combatirlo. Serán, eso sí, una herramienta que se sumará a las ya disponibles en la lucha contra la pandemia.

"Todo el mundo piensa que la covid-19 desaparecerá con la vacuna, pero su desarrollo es un proceso muy largo y complejo donde no siempre se obtienen resultados satisfactorios", asegura a SINC el investigador del Kings’s College de Londres (Reino Unido) José M. Jiménez.

"El mensaje positivo que hay que transmitir es que se va a lograr, más pronto o más tarde, con una tecnología o con otra", asegura la investigadora del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) Sonia Zúñiga. "Si en las primeras vacunas, que han ido tan rápido, se ve algo, es que se puede, aunque quede camino por delante".

"Se ha avanzado mucho. Con ninguna enfermedad se había llegado a fase III en ocho meses y esto empezó en marzo", comenta la investigadora de la Universidad Autónoma de Madrid Martina Bécares. "Pero hay cosas que no se pueden acelerar. Tienes que esperar a que la gente se infecte [de forma natural] y para eso hay que vacunar a muchísimos".

Hay gran unanimidad entre los entrevistados en las preguntas sobre las primeras vacunas. ¿Reducirán solo los síntomas leves, los graves o podrán evitar la infección? ¿Protegerán igual de bien a las personas de riesgo? ¿Cuánto durará la protección? ¿Serán más seguras que las ya existentes contra otras enfermedades? También coinciden en los retos asociados a su producción y logística, que harán que el proceso sea más lento de lo que pueda parecer.

1. ¿Eficacia o marketing?

Con días de diferencia, Moderna y Pfizer anunciaron eficacias en sus vacunas superiores al 90 %. Los investigadores critican la falta de datos públicos que puedan ser revisados y corroborados. "Las cifras desnudas son prometedoras y esperanzadoras", comenta la investigadora del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) Isabel Sola, "pero la única información es la de los comunicados de prensa. Ponen énfasis en lo positivo porque el propósito es más empresarial que científico".

Por ese motivo Sola advierte de que se trata de resultados "intermedios y provisionales". La investigadora de la Universidad Internacional de La Rioja Carmen Álvarez es más dura: "No son intermedios, son primeros. Ese es el enfado en el mundo de la ciencia. Viene bien como marketing, pero no es real".

Bécares explica que la eficacia de una vacuna "se tarda en medir años, no meses". Por ese motivo asegura que Moderna y Pfizer "no tienen un número de infectados suficiente como para decir que [su eficacia] va a ser así de alta". Cree que "es difícil" que los porcentajes anunciados no bajen en el futuro y recuerda que ambas empresas tienen el objetivo de evaluar la eficacia "a dos años".

El objetivo de Moderna y Pfizer es alcanzar, respectivamente, los 150 y 164 infectados al acabar el ensayo, de los que han logrado 95 y 170. Sola cree que hay que esperar: "Hay que ser precavidos porque no tenemos datos, tenemos titulares. Yo esperaría a tener los resultados finales para ver su potencia estadística".

2. ¿Evitarán la transmisión?

El objetivo que deberían tener las vacunas contra la covid-19 ha generado un debate intenso en los últimos meses. El científico y empresario biotecnológico estadounidense William Haseltine fue uno de los primeros en criticar, en repetidas ocasiones, que los ensayos clínicos estaban "diseñados para tener éxito" al no establecer como criterio la prevención de la infección, sino solo evitar los síntomas leves.

"Están haciendo ensayos para prevenir los síntomas del resfriado y no aseguran que protegerán de las consecuencias serias de la covid-19. Parece que las farmacéuticas asumen que la vacuna nunca evitará la infección", escribía Haseltine con gran dureza.

"[Moderna y Pfizer] detectan infectados entre sus voluntarios cuando tienen síntomas, no los chequean para buscar asintomáticos", aclara Zúñiga. "No sabemos, ni se podrá ver con este ensayo, si las vacunas protegen de la infección".

Sola duda que lo hagan. "La vía de administración es intramuscular y eso va a dar una inmunidad sistémica de anticuerpos que circulan por el cuerpo, pero no será lo bastante potente en las mucosas como para evitar la entrada del virus [al organismo]". En otras palabras, teme que la inmunidad que ofrezcan estas vacunas "no sea esterilizante".

"Si te infectas no vas a tener una enfermedad tan grave, pero el virus se replica y se puede transmitir", añade Sola. "No lo eliminas de la población, por lo que se tendrían que alcanzar niveles de inmunidad y vacunación muy elevados para evitar que siga circulando". En otras palabras, "el virus se sigue produciendo en nuestro cuerpo y está disponible para saltar a otra persona que tenga inmunidad baja, inexistente, o incluso entre otros vacunados".

La viróloga e inmunóloga del CSIC Margarita del Val apuntaba en esta dirección en una entrevista reciente: "Lo ideal será que, además de evitar síntomas y muertes, las vacunas eviten los contagios. En caso contrario no merecerá la pena vacunar a millones de jóvenes sanos que ya tienen una altísima probabilidad de ser asintomáticos contagiosos".

3. ¿Cuán buenas necesitan ser?

El investigador del IrsiCaixa Jorge Carrillo discrepa con Haseltine y no considera que la ausencia de inmunidad esterilizante sea algo negativo. "Es un problema pedir el cielo de primeras. En los ensayos tienes que medir cosas cuantificables, y si quieres ver si evitan muertes en personas mayores tienes que diseñarlo específicamente para eso, necesitas un grupo enorme y si el resultado es negativo no significa que la vacuna no sea eficaz".

"Aunque no sea eficaz evitando la muerte de mayores podría hacer que se infectaran menos, por lo que sí sería útil", explica Carrillo. Por eso considera "incorrecto" decir que los ensayos han sido diseñados para tener éxito y que no buscan reducir las muertes en la población.

"Se puede reducir la infección y con eso ya disminuyes la transmisión y las muertes. Si disminuye el tiempo de excreción de virus el efecto final es que se reduce el número de personas que se contagian y, por lo tanto, los fallecimientos". Por eso Carrillo cree que aunque los objetivos de los ensayos "parezcan poco ambiciosos" pueden "tener un impacto brutal en términos generales".

Jiménez coincide con Carrillo: "Debido a la urgencia no es realista esperar que las primeras vacunas sean tan efectivas". Por ello, "se están bajando las expectativas y se busca una vacuna que produzca algún tipo de inmunidad funcional". Así, aunque se produzca la infección y pueda haber contagio, "se podría evitar en ciertos casos el desarrollo de cuadros más graves o al menos paliar los síntomas".

Es lo que mostraron los resultados preliminares con macacos rhesus en los que se probó la vacuna de Astrazeneca/Oxford. En los animales se observó una reducción de la carga viral en los pulmones, pero no en el tracto respiratorio superior. ¿Sería esto suficiente?

Este escenario "no es el ideal", admite Jiménez, pero pide ser realistas en un contexto en el que "no se puede esperar mucho más". Por eso defiende que "siempre será mejor tener una vacuna que tenga algún efecto aunque sea en infecciones leves que no tener nada". Además, "podrían ser un buen punto de partida para mejorar su eficacia y desarrollar otras".

En este sentido, Sola cree que el hecho de que Moderna haya detectado 11 casos graves únicamente entre los no vacunados "sugiere" que "podría proteger de la enfermedad grave". Zúñiga, por su parte, se muestra preocup2ada por que uno de los 10 casos graves detectados por Pfizer estuviera vacunado: No es lo que esperaría, pero como no tenemos datos no sabemos si tenía una patología previa".

4. ¿Protegerán a las personas de riesgo?

La pandemia de coronavirus ha golpeado con fuerza a las personas mayores y con patologías previas. Aunque la vacuna no impida la circulación del virus, sería un logro que evitara la aparición de cuadros graves e incluso fatales entre estas personas. Por eso Bécares destaca la importancia de saber si en ancianos y población de riesgo las vacunas "tendrán esa eficacia tan alta".

Sola se pregunta qué síntomas serán capaces de reducir: "¿Solo los leves, como tos y fiebre, o también los que nos importan, los casos graves y la muerte? No lo sabemos". Álvarez señala que, hasta ahora, "solo Astrazeneca/Oxford ha publicado en una revista científica que la inmunidad entre mayores de 65 años es tan buena como en el grupo de entre 18 y 55".

Tanto Pfizer como Moderna incluyen también a personas de riesgo entre sus voluntarios, pero los datos compartidos no permiten sacar conclusiones al respecto. "Sabemos la eficacia, pero no cuánta de esa población de riesgo se ha infectado ni cuántos había en el grupo de los vacunados", dice Zúñiga.

5. ¿Cuánto durará la inmunidad?

"No lo sabemos y es clave, porque con las vacunas de ARNm no tenemos experiencia de si la inmunidad va a durar dos meses o un año", dice Sola. "Si somos optimistas y pensamos en el mejor de los escenarios, es posible que la clase de inmunidad que den no sea la definitiva ni perfecta, pero que sirva para combatir un poco la situación".

"No se puede saber tan pronto, no podemos hacer que el tiempo vaya más rápido", explica Zúñiga. "Estos ensayos han empezado hace poco y hasta dentro de tres o seis meses no sabremos si los voluntarios siguen protegidos". Sola recuerda que "el ensayo está diseñado para prolongarse dos años y ver la duración de la inmunidad a lo largo de ese tiempo, que no se puede acelerar".

6. ¿Quién se vacunará primero?

Si todo va bien y las primeras vacunas llegan en primavera, habrá que decidir por qué sector de la población comenzar. Algunos investigadores proponen priorizar, junto a los sanitarios, a los mayores de 65 años. Es también la estrategia que baraja España, que gastaría los 20 millones de vacunas iniciales (a repartir en dos dosis) en estos grupos.

Álvarez no cree que haya que empezar por mayores ni pacientes de riesgo con comorbilidades, sino por los sanitarios y agentes sociales que cuidan a los ancianos: "Eso ya se llevaría bastantes dosis en España".

La investigadora muestra cautela y recomienda seguir las pautas establecidas. "No sé si se hará porque hay mucha presión para vacunar a los ancianos, pero yo esperaría uno o dos meses para ver cómo funcionan entre sanitarios y trabajadores de residencias" antes de vacunar a los mayores. Para proteger a personas con patologías importantes como cáncer, aconseja esperar todavía más, hasta otoño.

7. ¿Serán seguras?

A Álvarez no le preocupa la seguridad de las vacunas de ARNm de Moderna y Pfizer. "No creo que sean muy problemáticas, apenas reportan efectos adversos porque es una molécula muy sencilla. Un virus más completo reporta más [efectos secundarios]".

Bécares coincide en este punto: "La seguridad se evalúa antes porque los problemas normalmente salen a los pocos días o semanas de la vacunación". Sí aclara que "pueden aparecer efectos muy raros que no se van a poder descartar hasta que se vacunen 100.000 personas", pero muestra tranquilidad al respecto. "Son estrategias nuevas, no hay nada autorizado y son las primeras [vacunas de ARMm], pero se lleva trabajando con ellas años y no deberían plantear problemas de seguridad".

Zúñiga explica que cuando se empiece a vacunar gente fuera de los ensayos clínicos comenzará la fase IV. "Durante la fase III se prueba con decenas de miles, pero cuando vacunas a cientos de miles puedes encontrar efectos que nadie haya visto antes. Ha pasado con otras, que todo va muy bien en los ensayos normales y al vacunar [en masa] encuentras un problema".

Aun así, Zúñiga considera que la seguridad será uno de los puntos que alargue las fechas de cualquier posible vacuna. "Tienen que mandar la documentación a las agencias reguladoras, que la verán exahustivamente y pedirán más datos. Necesitan aprobación y eso tarda un tiempo".

Tema aparte es la posibilidad de que se produzca una potenciación dependiente de anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés). "Con otros coronavirus y modelos se ha visto que determinados tipos de vacunas que inducen muchos anticuerpos que no son neutralizantes provocan el efecto contrario", explica Zúñiga. Así, este "exceso" de anticuerpos "facilita o incluso agrava" la enfermedad. La investigadora tranquiliza diciendo que no se ha observado en estos ensayos ni en animales, pero añade que "la OMS creó un comité específico para vigilarlo porque les preocupa mucho que la gente vacunada se infecte de gravedad".

Belén Tarrafeta, farmacéutica experta en gestión sanitaria y acceso a medicamentos, señala los retos asociados a este tema. "La farmacovigilancia está muy mal financiada en todos los países, ¿serán capaces de controlar esto en España? ¿Qué laboratorio podrá hacer un control de calidad de un producto nuevo? ¿Qué autoridad reguladora da el visto bueno para usar la vacuna sin haber hecho antes esto?".

Por ese motivo Tarrafeta explica que la Agencia Europea de Medicamentos "va a exigir muchos más informes durante la campaña de vacunación". Considera que eso significa que "ven necesario un mayor control y que saben que los ensayos de fase III no serán suficientes" y alaba esta cautela.

8. ¿Cómo se resolverán los problemas logísticos?

Las vacunas contra la covid-19 son un reto científico y su producción y distribución supondrá otro. Para Tarrafeta este es un punto fundamental en el que no se piensa lo suficiente: "No digo que sea imposible de gestionar, pero hay complejidad más allá de si es eficaz y de si se tienen frigoríficos a -70 ºC".

"Que haya muchas vacunas tiene la gran ventaja de que si no funciona una lo hará otra, pero al mismo tiempo aumenta la complejidad logística si se tienen que poner en marcha varias al mismo tiempo", advierte la farmacéutica. "Cada una necesitará una cadena de frío diferente y no se pueden mezclar. Además, cada persona recibe dos dosis y tienes que seguir la trazabilidad de ambos lotes".

Tarrafeta también teme las consecuencias de los enormes volúmenes de producción: "Cuanto más fabricas, más aumenta el riesgo de que algo vaya mal". Por eso cree que los controles de calidad, internos y externos, deberán ser muy rigurosos.

Además, es escéptica con los plazos prometidos por la industria farmacéutica. "Prometen unas cantidades muy grandes hasta que un lote les haga paralizar la producción, ir para atrás, ver el problema y perder dos meses". Por eso advierte de que "la logística no puede asumir que van a cumplir los plazos, porque yo nunca lo he visto, lo normal son los retrasos. Siempre dicen que pueden y luego la realidad se impone".

Tema aparte es la caducidad de las vacunas, que Tarrafeta duda que pueda superar los seis meses. "De repente tengo diez millones con caducidad de cinco meses por los controles de calidad. Llegan a Madrid. A partir de ahí plan logístico. Que cada persona reciba dos dosis. ¿Qué pasa si las siguientes llegan tarde?".

"Es una logística particularmente complicada porque tiene que llegar hasta el nivel del paciente. No digo que no haya mecanismos, pero hay que hacerlo bien y planear un poco a ciegas. Porque ahora creemos que es Pfizer, pero luego quizá sea otra". Otro punto, en su opinión, es que las vacunas aumentarán la carga de trabajo de un sistema sanitario "que ya está desbordado, o lo estará entonces por los retrasos anteriores".

9. ¿Cuánto falta para vacunarnos?

Los puntos planteados en este reportaje sugieren que la ansiada "vuelta a la normalidad" no está a la vuelta de la esquina. Todos los entrevistados del reportaje concluyen sus predicciones con la frase "siendo optimistas", e insisten que el proceso de vacunación llevará su tiempo.

Por eso todos repiten de una forma u otra el mismo mensaje: no hay que ser alarmistas, pero tampoco caer en un optimismo irreal. "Prudencia" y "cautela" son las palabras más repetidas. Las mascarillas y la distancia social no desaparecerán el año que viene.

Sola piensa en la logística más que en la eficacia de las vacunas a la hora de hablar de plazos. "Se tiene que aprobar, producir, distribuir... A mí me parece más realista el escenario de mitad de año, siempre sin abandonar el optimismo, porque la cosa puede ir para más largo".

"Cuando dicen que en marzo vamos a vacunar... no lo sabemos", dice Bécares por motivos similares. "Posiblemente sí haya vacunaciones de estos resultados de fase III el año que viene y alguna vacuna se autorice de forma urgente".

Zúñiga también espera ver "las primeras vacunaciones de algunos grupos de personas en el primer trimestre de 2021", pero dice coincidir con la OMS en que las vacunaciones masivas no llegarán hasta 2022. Mientras tanto, habrá que moderar las expectativas para evitar desilusiones en los próximos meses.