La patrulla X de los ratones

El famoso refrán sobre el perro ha pasado de moda. El mejor amigo del hombre es el ratón. Este roedor, con el que llevamos compartiendo hogar unos 8.000 años y laboratorio unos cien, ha sido elegido para protagonizar el mayor proyecto internacional de investigación biológica desde que se obtuvo el primer genoma humano, en 2003.

Tras aquel primer gran esfuerzo, que costó unos 2.000 millones de euros y llevó una década, los científicos se enfrentaron a una lista de unos 25.000 genes de los que ignoraban casi todo. La única forma de adivinar la función de cada una de esas piezas sin usar cobayas humanas era buscar otra criatura en la que mirarse al espejo. El ratón, pequeño, fácil y barato de criar, y con más del 95% de sus genes iguales a los del hombre era el mejor amigo posible.

Un estudio aporta 9.000 nuevas variantes de ADN noqueado'

Fue así como comenzó en 2007 el Programa Internacional de Ratones Noqueados (IKMP, en inglés), destinado a crear una legión de unos 20.000 roedores extraordinarios. Cada uno tendría una copia de un gen noqueado, es decir deshabilitado, lo que permitiría al hombre, por fin, adivinar para qué sirve cada uno de ellos y qué sucede si vienen con defecto de fábrica. La tarea, sencilla como idea, era larga, cara, y necesitaba el apoyo de EEUU, Canadá y la UE para hacerse realidad.

Aunque lograr la legión de ratones está aún muy lejos, hoy se presenta un paso clave para su nacimiento. Un estudio en Nature detalla que, gracias a una nueva técnica para generar ratones mutantes, se han logrado ya 9.000 células madre cada una con una mutación de las que poder crear algún día tantos otros ratones. Esta nueva hornada eleva a más de 15.000 los genes noqueados (aún en células), de un total de 26.000 humanos, según los últimos datos del IKMP.

"La gran ventaja de nuestro método es que puedes desactivar el gen en cualquier tejido, incluso en un ratón adulto", explicaba ayer William Skarnes, coautor del estudio e investigador del Instituto Wellcome Trust Sanger de Londres, uno de los puntos neurálgicos del proyecto.

Por ahora hay disponibles más de mil roedores clonados

El valor de un ratón mutante puede ser incalculable. Uno de los últimos generados por el equipo de Skarnes llevaba cambiado el gen SLX4. Cuando los investigadores analizaron ese gen en humanos, descubrieron que era responsable de un nuevo tipo de anemia hereditaria rara que no se conocía, según detallaban en un estudio publicado en Nature en enero. Ahora, su equipo acaba de desarrollar un sistema para cambiar de golpe las dos copias de un gen, en lugar de una. Hasta ahora se producían dos ratones con una copia cambiada y se apareaban para inhabilitar por completo el gen. El nuevo sistema permitirá "ir del ratón al hombre y viceversa" mucho más rápido. "La correlación entre ambos es muy buena, y la función de un gen que vemos en ratón suele reproducirse en el hombre más del 90% de la veces", asegura Skarnes.

Pero esto no ha hecho más que empezar. A pesar de que conocen el nombre de sus más de 25.000 genes, hasta ahora los científicos sólo saben para qué sirven 2.993 de ellos, es decir, el 11%.

La web del IKMP es como una cuenta atrás. Presenta una tabla que señala cada día cuántas células madre y ratones mutantes se han generado ya y cuántos quedan por llegar. Ayer había más de 13.200 células disponibles, cada una con un gen trastocado, y 1.121 ratones de carne y hueso listos para ser comprados. El IKMP distribuye células y ratones a través de cada proyecto nacional. El Europeo, EUCOMM, almacena y distribuye cada variante de ratón a través de otro organismo llamado EMMA.

En diez años se logrará crear un ratón para cada gen humano

"Si el laboratorio de destino no tiene la capacidad para generar el ratón rescatando un embrión congelado, lo generamos nosotros y se lo mandamos vivo", explica Lluis Montoliu, investigador del CSIC y responsable de uno de los centros de distribución de EMMA ubicado en el Centro Nacional de Biotecnología de Madrid, que custodia 120 variantes de ratón mutante.

Mucho antes de que existiese el IKMP, los investigadores habían generado mutantes muy sofisticados. Eran roedores con mutaciones en varios genes o a los que les faltaban grandes trozos de un cromosoma. Sufren obesidad, diabetes, cáncer o problemas de corazón de minúsculas dimensiones que ofrecen la mejor forma posible de estudiar esas dolencias en humanos. Aunque podrá hacer poco para aclarar esas enfermedades en las que intervienen cientos o miles de genes, además de malas dietas, poco deporte y muchos otros factores, el IKMP puede destapar dolencias desconocidas. "Hay tantas enfermedades raras como genes y, por ahora, sólo conocemos las de mayor impacto", señala Montoliu.

Aún es difícil saber cuándo se llegará a la meta. El proyecto europeo, que quiere generar 8.000 variantes, agotará su financiación en cuatro años. "Creo que nos llevará unos diez años generar todos los ratones noqueados", opina Skarnes. Aunque es difícil determinar el coste total, el proyecto ronda los mil millones de dólares (unos 700 millones de euros), según Montoliu. Y entonces, lamentablemente, la meta seguirá lejos.

Cada ratón requiere atención médica. Varios centros europeos y americanos hacen un completo chequeo a cada mutante para saber cómo le ha afectado la desactivación de un gen. "Es como una cadena de montaje", dice Fàtima Bosch, directora del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica de la Universidad Autónoma de Barcelona: "A cada uno se le mira el metabolismo, la función cardiaca, el comportamiento, hasta que, dos meses después, sabes lo que le pasa".

Por eso, otro proyecto internacional, el IMPC, ya ha comenzado a analizar roedores mutantes en Mouse Clinics (clínicas de ratones). En Europa hay cuatro, dos en Reino Unido, una en Alemania y otra en Francia. En 2007 se decidió que España tuviese otra, ubicada en el centro de Bosch. Pero el proyecto, de "unos 20 millones de euros" pagados por el Ministerio de Ciencia y la Generalitat de Catalunya y aprobado en 2008, está "paralizado y lleva cinco años de retraso", según Bosch. "La ministra [Cristina Garmendia] me dijo el otro día que no hay dinero. Es una pena perder esta oportunidad porque hablamos de la enciclopedia de nuestros genes por la que sabremos la base de todas las enfermedades", se lamenta Bosch. Fuentes del ministerio explicaron ayer que se trata de "temas interesantes, pero la crisis ha ralentizado los nuevos proyectos".

Al igual que el proyecto del genoma humano, el IMPC tardará una década en analizar esa legión de 20.000 ratones mutantes. Necesita unos 700 millones de euros de los que EEUU se ha comprometido a pagar 84. Pero la crisis no perdona. "El problema es el dinero; cuando llegue, España se podrá subir al carro con los países que ya tienen los deberes hechos", sentencia Montoliu.

Los primeros ratones con un gen noqueado se obtuvieron en 1989. Tenían mutado el gen de la HPRT, una enzima del metabolismo de los ácidos nucleicos. Los autores de los distintos pasos de la técnica, Oliver Smithies, Martin Evans y Mario Capecchi, fueron premiados con el Nobel en 2007.

Desde entonces, los ratones ‘noqueados' (habitualmente llamados ‘knockout' o KO) se han convertido en una herramienta esencial en los laboratorios de investigación de biología y biomedicina. Ayudan a conocer la función del gen que llevan inutilizado, pero también sirven como modelos, por ejemplo, en investigación inmunológica, empleando algunos de estos animales que carecen de respuesta inmunitaria.

En 2007 se formó el Consorcio Internacional del Ratón Knockout como unión de cuatro proyectos: KOMP de EEUU, EUCOMM de Europa, NorCOMM de Canadá y el Instituto A&M de Texas. El objetivo es noquear todos los genes del ratón en células madre embrionarias.