En busca de los 2.000 genes del cáncer

Cuando en 1890 el patólogo de la Universidad de Berlín David von Hansemann formuló la primera hipótesis sobre el origen genético del cáncer, descubrió la clave de una enfermedad que hoy mata a más de siete millones de personas en el mundo y que será la primera causa de muerte en el año 2010, según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud.

La ciencia ha demostrado que el cáncer tiene siempre un origen genético, aunque esto no quiere decir que sea una patología hereditaria, ya que sólo el 10% de las alteraciones genéticas que dan lugar a la enfermedad pasan de padres a hijos. En muchos casos, el cáncer surge a partir de un cambio o mutación en el ADN de una célula causado por factores ambientales, como la radiación solar, o por tóxicos, como el tabaco, aunque también puede deberse a un virus que introduzca nuevas secuencias de ADN en la célula o en ambientes oxidativos creados por el funcionamiento celular.

En los últimos 25 años –aunque, sobre todo, tras la secuenciación del genoma humano en 2003–, los científicos han aprendido mucho acerca de la influencia de estas mutaciones y de los propios genes en la aparición del cáncer. Sin embargo, según señalan hoy en la revista Nature los expertos británicos Michael R. Stratton, Peter J. Campbell y Andrew Futreal, implicados en el proyecto internacional Genoma del Cáncer, acaba de comenzar una nueva era en la lucha contra esta enfermedad gracias al desarrollo de las nuevas tecnologías de secuenciación genómica.

Aunque el conocimiento de la influencia de algunos genes concretos en la aparición de algunos tumores como las leucemias, el cáncer de mama o el de colon ya se ha traducido en métodos de diagnóstico y tratamientos diferenciados para los pacientes, la información sobre la genética del cáncer sigue siendo insuficiente. De hecho, según indican los citados expertos, que desarrollan su labor en el Instituto Wellcome Trust Sanger de Cambridge y el Instituto de Investigación del Cáncer de la Universidad de Cambridge, en la actualidad se conocen al menos 350 genes cuya mutación causa algún tipo de cáncer, lo que representa el 1,6% de todos los genes codificadores de proteínas que existen en el genoma humano.

Nuevos tumores

A partir de estudios realizados en ratones, los investigadores calculan que, en realidad, hay más de 2.000 genes cuya alteración puede provocar tumores. Para identificarlos, será necesario abordar su secuenciación completa, “una fantasía inalcanzable” hasta ahora, dicen los investigadores, cuando la aparición de una segunda generación de herramientas tecnológicas ha hecho posible afrontar este reto. De hecho, para secuenciar el genoma de un solo cáncer, es necesario escudriñar los cambios ocurridos en 100.000 millones de pares de bases de ADN, algo que era imposible con la tecnología disponible hasta ahora.

La fantasía puede convertirse en realidad gracias al Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer, una iniciativa con participación española que empezó a andar en noviembre con el fin de secuenciar el ADN de los 50 tumores más relevantes. Este esfuerzo internacional, que no dará sus frutos antes de cinco años, permitirá describir varios cientos de millones de mutaciones diferentes que proporcionarán una valiosísima información para el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer.
Como ya ha ocurrido con algunos tumores, los futuros fármacos se dirigirán contra las proteínas codificadas por los genes mutados, esenciales para la supervivencia de las células tumorales.

Comienzan los trabajos

En lo que respecta a la parte del proyecto de la que se ocupará España, la secuenciación completa del genoma de la leucemia linfática crónica, los investigadores, que pertenecen a distintos centros, ya han comenzado a trabajar. Según explica a Público el coordinador del proyecto, Elías Campo, del Hospital Clínic de Barcelona, el proceso consiste básicamente en la recopilación de muestras de ADN de células tumorales y sanas de un grupo de 500 pacientes para después proceder a su secuenciación y comparación en busca de las mutaciones comunes a todos ellos.

“Vamos a encontrar las alteraciones comunes a la mayoría de los pacientes y diferenciarlas de las mutaciones pasajeras, que ocurren en genes que no son importantes”, señala Campo, que añade que esa distinción “es difícil y constituye uno de los retos importantes”.

Por lo pronto, los investigadores cuentan ya con más de 300 muestras, cuya calidad están analizando. Tras conseguir más muestras y solventar distintas cuestiones sobre requerimientos éticos y de calidad de las muestras, el trabajo de secuenciación empezará dentro de un mes y medio, según el científico. “Esperamos que el desarrollo de las nuevas tecnologías que nos van a permitir secuenciar centenares de miles de bases de ADN cada día nos hagan conseguir información relevante para desarrollar nuevos fármacos contra el cáncer”, concluyó.

Análisis El final del principio contra el cáncer

* Antonio Llombart, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Arnau de Vilanova de Lleida y miembro de la Junta Directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

El termino cáncer comprende muchas enfermedades que tienen como nexo común el fenómeno de malignización, por el cual una célula adquiere capacidades para las que no estaba programada y que tampoco puede controlar. Sabemos que el origen de estas enfermedades proviene de alteraciones en nuestros genes. En el núcleo de todas las células reside el genoma de cada individuo. La información esta codificada en paquetes que denominamos genes, que a su vez vienen dentro de los cromosomas. Cada gen contiene información para la fabricación y/o regulación de una proteína. La alteración de esta información (mutación) es la base del cáncer. Las mutaciones provocan el malfuncionamiento de la proteína regulada.

En general, son precisas múltiples mutaciones en diferentes genes para la transformación tumoral.Muchas de estas mutaciones están ya bien identificadas, pero las limitaciones de la tecnología nos hacían estudiarlas de forma aislada, sin poder interpretar su papel global en la génesis tumoral. Ello ha permitido disponer en la última década de terapias moleculares específicas frente a proteínas alteradas como anticuerpos monoclonales (rituximab, trastuzumab, bevacizumab), inhibidores de tirosina-kinasa (sunitinib, sorafenib), inhibidores de EGFR (imatinib) y un largo etcétera.

La secuenciación del genoma humano hace unos años abrió la posibilidad de estudiar el genoma completo del cáncer. Esta tecnología nos permitirá, buscando un símil, saltar de la imagen fija (fotografía) a la secuencia temporal (cine).

Es una labor que es todo menos simple. Entendemos por cáncer no menos de 500 enfermedades diferentes; inicialmente se estudiarán las más prevalentes. Sin embargo, al ser el cáncer una enfermedad multi-mutacional, se aplican leyes de selección natural; dentro de un tumor pueden existir clones celulares en distinta situación evolutiva, y ello hace que para cada caso deban realizarse no menos de 20 análisis del genoma.

¿Cuál es el objetivo final de todos estos programas? No podemos esperar frutos inmediatos, el aumentar nuestro conocimiento sobre esta terrible enfermedad es de por si un gran avance. Pero la determinación de los genes (y por ende proteínas) más frecuentemente implicados en cada uno de los tumores nos identificará las mejores dianas para generar nuevos fármacos. También nos permitirá mejorar nuestras herramientas de predicción.

No estamos ante el principio del fin, pero si es el final del principio; ya conocemos a nuestro enemigo.