La edad a la que las mujeres pasan por la menopausia es fundamental para establecer la duración de su fertilidad y para un envejecimiento saludable. Aun así, el envejecimiento reproductivo de las mujeres ha sido difícil de estudiar por los científicos y los conocimientos sobre la biología subyacente son, todavía hoy, bastante limitados.

Un equipo internacional de científicos de más de 180 instituciones codirigidos por investigadores de la Universidad de Exeter, la Universidad de Cambridge, la Universidad de Copenhague y la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) ha identificado cerca de 300 variantes génicas que influyen en la vida reproductiva de las mujeres. Los investigadores también han manipulado con éxito, en ratones, genes clave asociados a estas variantes que han incrementado su vida reproductiva.

Los resultados de este estudio, publicados esta semana en la revista Nature, aumentan sustancialmente el conocimiento sobre el proceso de envejecimiento reproductivo, además de proporcionar maneras de mejorar la predicción de las mujeres que podrían llegar a la menopausia antes que otras.

A pesar de que la esperanza de vida ha aumentado drásticamente en los últimos 150 años, la edad a la que la mayoría de mujeres pasan por la menopausia de manera natural se ha mantenido relativamente constante en los 50 años aproximadamente. Las mujeres nacen con todos los óvulos que tendrán a lo largo de su vida, y estos se van perdiendo progresivamente con la edad, lo que se conoce como envejecimiento reproductivo. Así, la menopausia se produce una vez han desaparecido la mayoría de estos óvulos, a pesar de que la fertilidad natural disminuye sustancialmente antes.

La profesora Eva Hoffmann, jefa del equipo de la Universidad de Copenhague, remarcó: "Es evidente que reparar el ADN dañado en los óvulos es muy importante para establecer el conjunto de óvulos con que nacen las mujeres y también por la velocidad con que se pierden a lo largo de la vida. Una mejor comprensión de los procesos biológicos implicados en el envejecimiento reproductivo podría conducir a mejoras en las opciones de tratamiento de la fertilidad".

Esta investigación ha conseguido identificar nuevas variaciones genéticas relacionadas con la vida reproductiva, aumentando el número conocido de 56 a 290 variaciones.

Los nuevos descubrimientos han sido posibles gracias al análisis de los conjuntos de datos de cientos de miles de mujeres de muchos estudios, incluidos los Reino Unido Biobank y 23andMe. Los datos de este último fueron proporcionados por clientes que optaron a participar en la investigación. Aunque la gran mayoría son de mujeres de ascendencia europea, también examinaron datos sobre cerca de 80.000 mujeres de ascendencia asiática oriental y encontraron resultados ampliamente similares.

El equipo descubrió que muchos de los genes implicados están relacionados con procesos de reparación del ADN. También encontraron que muchos de estos genes están activos desde antes del nacimiento, cuando se crea la reserva de óvulos en humanos, pero también a lo largo de la vida adulta.

Un ejemplo notable son los genes de dos vías de control del ciclo celular - CHEK1 y CHEK2 - que regulan una amplia variedad de procesos de reparación del ADN. Eliminar un gen específico (CHEK2) para que deje de funcionar y sobreexpresar otro (CHEK1) para aumentar su actividad, provocó un incremento aproximado del 25% de la duración de la vida reproductiva en los ratones. Cabe destacar que la fisiología reproductiva del ratón difiere del ser humano en varios aspectos, incluido el hecho de que los ratones no tienen menopausia.

Sin embargo, el estudio también examinó la aparición de la menopausia en mujeres que de forma natural no tienen el gen CHEK2 activo y encontraron que estas llegan a la menopausia, en promedio, 3,5 años más tarde que las mujeres con un gen normalmente activo.

Ignasi Roig, responsable del equipo del Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la UAB, destaca: "vimos que dos de los genes que producen proteínas necesarias para la reparación del ADN (CHEK1 y CHEK2) funcionan de manera opuesta. Las hembras con más producción de CHEK1 nacían con más óvulos y por tanto estos tardaban más en agotarse de manera natural, alargando así la vida reproductiva. Esto sugiere que la actividad del gen CHEK1 protege los óvulos. Por el contrario, cuando eliminamos el gen CHEK2, las hembras nacían con el mismo número de óvulos, pero éstos tardaban más tiempo en agotarse. Esto sugiere que la activación de CHEK2 puede causar la muerte de óvulos durante la vida adulta de los ratones".

Los genes identificados en este trabajo influyen en la edad de la menopausia natural y también se pueden utilizar para ayudar a predecir qué mujeres tienen más riesgo de tener menopausia a una edad temprana. La coautora del trabajo, Katherine Ruth, de la Universidad de Exeter, comentó: "Esperamos que nuestro trabajo ayude a proporcionar nuevas posibilidades para ayudar a las mujeres a planificar el futuro. Al encontrar muchas más de las causas genéticas de la variabilidad en la aparición de la menopausia, hemos demostrado que podemos empezar a predecir qué mujeres podrían tener una menopausia precoz y, por lo tanto, luchar para quedar embarazadas de forma natural. Y como nacemos con estas variaciones genéticas, podríamos ofrecer este consejo a las mujeres jóvenes".

El equipo también examinó el impacto sobre la salud que tiene una menopausia anterior o posterior. Encontraron que una menopausia anterior aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 y está relacionada con una peor salud ósea y un mayor riesgo de fracturas. Sin embargo, una menopausia anterior disminuye el riesgo de algunos tipos de cáncer, como el de ovario y el de mama, que se sabe que son sensibles a las hormonas sexuales.

John Perry, jefe del equipo de la Unidad de Epidemiología del Medical Research Council (MRC) de la Universidad de Cambridge, dijo: "Esta investigación es increíblemente excitante. A pesar de que todavía queda mucho por recorrer, gracias a la investigación combinando el análisis genético en humanos, los estudios en ratones, y el análisis de cuándo se activan estos genes en los óvulos humanos, ahora sabemos mucho más sobre los mecanismos que regulan el envejecimiento reproductivo en las mujeres. Estos conocimientos nos proporcionarán información sobre cómo ayudar a evitar algunos problemas de salud relacionados con la menopausia".