Identificada una causa pincipal de la pérdida de memoria con la edad

Un equipo de investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia (CUMC), en Nueva York, dirigido por el premio Nobel Eric R. Kandel, ha encontrado que la deficiencia de una proteína llamada RbAp48 en el hipocampo es un importante contribuyente a la pérdida de memoria relacionada con la edad y que esta forma de pérdida de memoria es reversible.

El estudio, llevado a cabo en células del cerebro humano postmortem y en ratones y publicado en la edición digital de este miércoles de la revista Science Translational Medicine, también ofrece la evidencia causal más fuerte de que la pérdida de memoria relacionada con la edad y la enfermedad de Alzheimer son condiciones distintas.

"Nuestro estudio proporciona evidencia convincente de que la pérdida de memoria relacionada con la edad es un síndrome en sí mismo, además de la enfermedad de Alzheimer. Además de las implicaciones para el estudio, diagnóstico y tratamiento de trastornos de la memoria, estos hallazgos tienen consecuencias para la salud pública", subrayó el doctor Kandel, que es codirector del Instituto Mortimer B. Zuckerman del Comportamiento del Cerebro y la Mente en Columbia, director del Instituto Kavli para la Ciencia del Cerebro e investigador senior del Instituto Médico Howard Hughes, en CUMC.

El hipocampo, una región del cerebro que se compone de varias subregiones interconectadas, cada una con una población neuronal distinta, juega un papel vital en la memoria. Los estudios han demostrado que la enfermedad de Alzheimer dificulta la memoria como primera acción en la corteza entorrinal (CE), una región del cerebro que proporciona las principales vías de entrada al hipocampo.

Antes se creía que la pérdida de memoria con la edad era una manifestación temprana de Alzheimer Inicialmente se pensó que la pérdida de memoria relacionada con la edad es una manifestación temprana de la enfermedad de Alzheimer, pero la evidencia sugiere que su montaje es un proceso distinto que afecta al giro dentado (DG), una subregión del hipocampo que recibe la entrada directa de la corteza entorrinal.

"Hasta ahora, sin embargo, nadie ha sido capaz de identificar los defectos moleculares específicos implicados en la pérdida de memoria relacionada con la edad en los seres humanos", dijo el coautor principal Scott A. Small, profesor de Neurología y director del Centro de Investigación del Alzheimer en CUMC.

La nueva investigación fue diseñada para buscar evidencia más directa de que la pérdida de memoria relacionada con la edad es diferente de la enfermedad de Alzheimer. Para ello, sus autores comenzaron realizando análisis de microarrays (expresión genética) de las células de la DG del cerebro postmortem de ocho personas, de entre 33 a 88 años, todos ellos libres de enfermedad cerebral, además de estudiar las células de su CE, que sirvieron como controles ya que la estructura del cerebro no se ve afectada por el envejecimiento.

Los análisis identificaron 17 genes candidatos que podrían estar relacionados con el envejecimiento de la DG, produciéndose los cambios más significativos en un gen llamado RbAp48, cuya expresión disminuyó de manera constante con la edad en todos los sujetos del estudio. Para ver qué papel cumplía dicho gen en la pérdida de memoria con el paso de los años, los científicos realizaron estudios en ratones, descubriendo que RbAp48 estaba reducido en ratones de edad avanzada y que si lo inhibían en roedores jóvenes y sanos, perdían memoria de igual forma que los mayores, pero que recuperaban la memoria si se apagaba dicha inhibición de RbAp48.

Los investigadores también hicieron estudios de resonancia magnética funcional (FMRI, en sus siglas en inglés) de los ratones con inhibición de RbAp48 y encontraron un efecto selectivo en el DG, similar al observado en los análisis de FMRI de roedores de edad avanzada, monos y seres humanos. Este efecto de inhibición de RbAp48 en la DG fue acompañado por defectos en los mecanismos moleculares similares a los encontrados en ratones viejos, pero el perfil de FMRI y los defectos mecánicos de los ratones con RbAp48 inhibido volvió a la normalidad cuando la inhibición se apagó.

El aumento de la proteína RbAp48 hizo que ratones viejos recuperasen tanta memoria como los jóvenes En otro experimento, los expertos utilizaron la transferencia génica viral y un aumento de la expresión de RbAp48 en la DG de ratones de edad avanzada. "Nos quedamos asombrados de que no sólo mejorara el rendimiento de los ratones en las pruebas de memoria, sino que éste era comparable al de los ratones jóvenes", detalló el doctor Elias Pavlopoulos, científico investigador asociado de Neurología en CUM.

"El hecho de que hemos sido capaces de revertir la pérdida de memoria relacionada con la edad en los ratones es muy alentador", subrayó Kandel, quien recibió una parte del Premio Nobel de Fisiología o Medicina del año 2000 por sus descubrimientos relacionados con las bases moleculares de la memoria. A su juicio, lo relevante del estudio es que muestra que esta proteína es un factor importante y la pérdida de memoria relacionada con la edad se debe a un cambio funcional de algún tipo en las neuronas, a diferencia de la enfermedad de Alzheimer, donde no hay pérdida significativa de neuronas.

Por último, los datos sugieren que las proteínas arbitran los efectos de RbAp48, al menos en parte, a través de la vía PKA-CREB1-CBP, que el equipo había encontrado en estudios anteriores que es importante para la pérdida de memoria relacionada con la edad en ratones. Según los expertos, RbAp48 y la vía PKA-CREB1-CBP son objetivos válidos para la intervención terapéutica y que agentes que mejoran esta vía ya han demostrado que mejoran la disfunción del hipocampo relacionada con la edad en los roedores.